近日，国际肾脏病学会（Internatonal Society of Nephrology）官方期刊《Kidney International Reports》正式在线刊登了国家儿童医学中心复旦大学附属儿科医院肾脏科徐虹教授团队研究论文“Early Rituximab as an Add-On Therapy in Children with the Initial Episode of Nephrotic Syndrome”。该研究国际上首次提出利妥昔单抗早期联合标准激素疗程应用与初发肾病综合征儿童的预后改善之间存在潜在的正相关关系，可能有助于大幅度减少复发，并为复发的机制及未来治疗提供了新的思路。
1、研究介绍
原发性肾病综合征是儿童常见的肾小球疾病之一，而接受标准激素疗程的初发患儿，12个月内的复发率高达约70％，且约有50%可能会发展为频复发或激素依赖型肾病综合征。目前国际上尚缺乏能够降低1年内复发的有效策略。而利妥昔单抗，作为一种抗CD20单克隆抗体，已在减少频复发或激素依赖型肾病综合征患儿的复发风险方面显示出良好的效果。但肾病综合征和利妥昔单抗应用相关免疫机制尚未完全阐明，其减少复发效应是否可延伸至初发患者尚没有报道。
徐虹教授牵头在2021年开展了研究者发起的利妥昔单抗减少初治激素敏感型肾病综合征患儿复发的疗效及安全性研究：前瞻性、单臂、开放、多中心临床研究（NCT04783675）。随访时间为24个月。入选标准为1至18岁的初发肾病综合征患儿。主要排除标准包括继发性肾病综合征、激素耐药和活动性感染患者。在糖皮质激素诱导缓解后的1周内静脉内注射375 mg/m2利妥昔单抗，后续完成标准激素疗程。主要结局事件为12个月无复发生存率。
结果提示筛选的66名儿童，44名入组接受利妥昔单抗治疗，除1名参与者外，所有参与者均完成了24个月的随访。诊断时的中位年龄为4.3岁（四分位距[IQR]：3.4–5.9），33名（77%）参与者为男性。利妥昔单抗组的12个月无复发生存率显著高于历史对照组（43例中的32例[74.4%] vs. 33例中的10例[30.3%]；P < 0.001；风险比[HR]，3.76；95%置信区间[CI]，1.80–7.81）。同时也提示利妥昔单抗组的12个月随访时FRNS/SDNS发生率较低。随访至24月，利妥昔单抗组相较历史对照组仍有较高的无复发生存率。利妥昔单抗治疗耐受性良好，无严重不良事件发生。
复旦大学附属儿科医院肾脏科刘佳璐主治医师，安徽省儿童医院邓芳主任、武汉儿童医院肾脏科王筱雯主任和河南省儿童医院肾脏科刘翠华主任为并列第一作者，复旦大学附属儿科医院肾脏科徐虹教授和沈茜教授为共同通讯作者。该研究得到了国家儿童医学中心肾脏专科联盟（主要完成单位还包括山东省立医院、徐州市儿童医院、南京市儿童医院、中山大学附属第一医院）的大力支持。儿科医院临床试验中心、上海交通大学医学院临床研究中心参与临床研究标准化管理。
2、利妥昔单抗研究历程
复旦大学附属儿科医院通过超说明书用药伦理申请，2010年在国内较早使用利妥昔单抗治疗儿童难治性肾病综合征（World Journal of Pediatrics， 2014），该研究作为循证依据纳入国际儿科肾脏病学会（IPNA）2020儿童肾病综合征诊治国际指南；提出利妥昔单抗治疗后霉酚酸酯维持治疗可以进一步延长无复发周期（中国循证儿科杂志，2018），并探索了利妥昔单抗的人群药代动力学（Front Pharmacol， 2021）。同时参与重复利妥昔单抗维持原发性儿童肾病综合征缓解的长期疗效和安全性：一项国际研究（J Am Soc Nephrol ，2022）。徐虹教授/沈茜教授多次参与国际指南制定：2020年IPNA《儿童激素耐药型肾病综合征诊断与管理的临床实践建议指南》和2023年IPNA《儿童激素敏感型肾病综合征诊断与管理的临床实践建议指南》。此外，徐虹教授和沈茜教授还受邀参与国际儿童肾脏病学专著《Pediatric Nephrology》第8版编写。
针对利妥昔单抗在儿童激素敏感型肾病综合征存在临床适应证不统一、治疗和随访方案多样等问题，且国内外均无单独相关共识或指南，由徐虹教授发起，中国医师协会儿科医师分会肾脏学组、中华医学会儿科学分会肾脏学组联合复旦大学GRADE中心于2022年6月启动指南制作。徐虹教授/沈茜教授均为核心专家组成员，全国多位相关领域专家参与指南的制作及审稿。《利妥昔单抗在儿童激素敏感型肾病综合征中应用临床实践指南》于2023年发表于中国循证儿科杂志。
3、作者团队介绍
复旦大学附属儿科医院徐虹教授团队长期致力于儿童肾脏病精准诊治。针对激素敏感型肾病综合征，这项研究带来了新的希望，正在进行的亚组分析探索复发机制，以进一步优化风险-收益平衡。针对激素耐药型肾病综合征，在首创中国儿童遗传性肾脏病数据库中团队发现29.1%系单基因致病，首次揭示CoQ通路相关基因、WTI和NPHS1基因是我国儿童SRNS致病基因前三位，提出与欧美不同（Clin Genet 2019）。项目组于2015年率先在CoQ通路相关基因变异患儿中应用CoQ10靶向治疗并牵头多中心自身对照病例系列研究，揭示靶向治疗有突出疗效，小年龄干预组的早期治疗可实现蛋白尿完全缓解，避免激素等免疫抑制剂治疗（中华儿科杂志，2017；Clin Genet ，2019；Mol Genet Genomic Med， 2020；Pediatr Nephrol ，2021）。首次在国际上针对儿童遗传性肾脏病蛋白尿应用SGLT2i进行治疗，结果显示治疗4周和12周时尿蛋白水平与基线相比平均下降33.3%和22.6%，发表在国际肾脏病学会官方期刊Kidney Int Rep(2021)。以上的努力以期为患者提供更好的生活质量和长期疾病管理。